ウイルス感染およびがんの処置に使用するためのテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］ジオキソラン化合物

专利摘要:
本発明は、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物、さらにはこれらの化合物を調製するために有用な合成方法および中間体を提供する。式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス剤および／または抗がん剤として有用である。一実施形態では、本発明は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡ群およびＢ群、ライノ、エコー、天然痘、エボラ、および西ナイルウイルス由来のポリメラーゼ）の阻害剤であり、ＨＣＶならびに他のウイルス感染（例えば、フラビウイルス感染）、およびがんを処置するのに有用な化合物を提供する。
公开号:JP2011513195A
申请号:JP2010507652
申请日:2008-05-08
公开日:2011-04-28
发明作者:ポーラン チャンド，；ヤーラガダ；エス． バブ，
申请人:バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド；
IPC主号:C07D519-00

专利说明:

[0001] 関連出願
この特許文書は、２００７年５月１０日に出願された米国出願第６０／９１７，２１０号および２００７年５月２５日に出願された米国出願第６０／９４０，１２５号（これらの出願は、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。]
背景技術

[0002] ウイルス性疾患は、世界における死亡および経済的損失の主因である。]
[0003] ウイルスのフラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科は、次の３つの属からなる：フラビウイルス属（デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、および黄熱病ウイルスを含む）、ヘパシウイルス属（ＨＣＶ）、およびペスチウイルス属（ウシウイルス性下痢症ウイルス、ＢＶＤＶ）。この科のメンバーにより起こされる疾患状態および症状としては、黄熱病、デング熱、日本脳炎、セントルイス脳炎、Ｂ型およびＣ型肝炎、西ナイル病、およびエイズが含まれる。現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界的にウイルス関連死のうちの最も多くについての原因である。ＨＩＶを処置するために有用ないくつかの薬剤があるが、ＨＢＶを処置するために有用な薬剤はごくわずかしかなく、ＨＣＶを処置するための広範囲に有用な薬剤は皆無である。]
[0004] リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、合成の、非インターフェロン誘発性の、広スペクトルの抗ウイルス性ヌクレオシドである。リバビリンは、構造的にグアノシンと類似しており、フラビウイルス科を含むいくつかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を有する（非特許文献１）。リバビリンは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを４０％の患者において正常まで低減するが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルは下げない（非特許文献１）。従って、リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベルの低減に効果的ではない。加えて、リバビリンは、かなりの毒性を有しており、貧血を引き起こすことが知られている。]
[0005] インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の処置のためにほぼ１０年間にわたり商業的に利用可能な化合物である。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞により産生される糖タンパク質である。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害する。Ｃ型肝炎感染に対する唯一の処置として使用される場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能レベルまで抑制する。加えて、ＩＦＮは血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。あいにく、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続的反応は、ＨＣＶに慢性的に感染した８％〜９％の患者にしか生じない（非特許文献１）。]
[0006] ＨＣＶは、十分に特徴決定されたＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）および十分に特徴決定された疾患進行を有するプラス鎖ｓｓＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは世界的に推定１億７０００万人に感染しており、疾患の結果として大きな健康危機を招く。事実、今後数年の間に、ＨＣＶ−関連肝臓疾患および肝細胞がんによる死者数は、エイズにより引き起こされる死者数を追い越す可能性がある。エジプトは、世界の中で最も打撃を受けた国であり、人口の２３％がウイルスを保有していると推定されるのに対し、米国においては、慢性感染の有病数が最近、約１．８７％（２７０万人）であると決定された。ＨＣＶ感染は、約５０％のケースにおいて慢性化する。このうち約２０％が、肝細胞がんを含む肝不全をもたらし得る肝硬変を発症する。]
[0007] ＨＣＶのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルスゲノム複製を担当していると考えられる６５ ＫＤａ ＲｄＲｐをコードする。ＲｄＲｐは、すべてのプラス鎖ウイルスの複製に必要なウイルスレプリカーゼの触媒サブユニットとして機能する。ＮＳ５Ｂタンパク質は、十分に特徴が決定されており、ＲｄＲｐの保存されたＧＤＤモチーフを有することが示されており、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ系が報告されている。細胞局在研究により、ＮＳ５Ｂが、ＮＳ５Ａと同じように小胞体において膜結合性であることが明らかにされ、それら２つのタンパク質が、タンパク質分解処理後に互いに結合して残り得ることを示唆している。さらなる証拠は、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ５Ｂが互いに相互作用して、ＨＣＶの複製機構の一部として機能する複合体を形成することを示唆している。]
[0008] ＮＳ５Ｂアポ酵素のＸ線結晶構造が決定されており、つい最近発表された３つの文献が、分子の独特な形状について記載している。平らな球体に似た、ポリメラーゼとしてのこの特異な形状は、活性部位が完全に包囲され、直径１５Å、深さ２０Åの空所を形成するような、フィンガーおよびサムサブドメインの間の広範囲な相互作用に帰される。モデリング研究は、ＮＳ５Ｂアポ酵素がサブドメインの大きな移動なしにテンプレートプライマーを収容でき、この構造が重合反応の間維持されることを示した。フラビウイルス科および他のウイルス科の様々なメンバー由来のＲｄＲｐポリペプチドが保存されることが示されている（非特許文献２）。]
[0009] 現在、ＨＣＶポリメラーゼを標的とする安全かつ効果的な治療薬は、市場には皆無である。ＨＣＶ、ＨＩＶ、およびＨＢＶのようなウイルス感染を処置するために有用な治療薬および治療方法が現在必要とされている。]
[0010] 加えて、がんを処置するために有用な治療薬および治療方法も現在必要とされている。たとえ著しい進歩ががんの処置において起きたとしても、がんの処置は、以前として大きな健康問題のままである。がんが、最高で米国人４人のうち１人の死亡原因であることが報告されている。がんおよび他の疾患の処置における進歩にもかかわらず、がんを処置するために効果的な新規な薬剤が依然必要とされている。]
先行技術

[0011] Ｄａｖｉｓ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０００）１１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４
Ｊ．Ａ．Ｂｒｕｅｎｎ、Ｎｕｃｌｅｉｃ ＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ，（１９９１）Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．２ ｐ．２１７]
課題を解決するための手段

[0012] 本発明は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼ（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡ群およびＢ群、ライノ、エコー、天然痘、エボラ、および西ナイルウイルス由来のポリメラーゼ）の阻害剤であり、ＨＣＶならびに他のウイルス感染（例えば、フラビウイルス感染）、およびがんを処置するのに有用な化合物を提供する。]
[0013] 従って、本発明は、以下に記載される式Ｉの新規な化合物、または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0014] 本発明はまた、式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩、および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物も提供する。この組成物は、１つ以上の付加的な抗ウイルス剤および／または抗がん剤を任意に含み得る。]
[0015] 一定の実施形態において、１つ以上の抗ウイルス剤は、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、サイモシンアルファ−１、セリンプロテアーゼの阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、インターフェロン−α、およびペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）から選択される。]
[0016] 一定の実施形態において、１つ以上の抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物、およびホルモン剤から選択される。]
[0017] 一定の実施形態においては、組成物は、１つ以上の付加的なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤をさらに含む。]
[0018] 一定の実施形態において、組成物は、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤をさらに含む。]
[0019] 一定の実施形態において、組成物は、リバビリンをさらに含む。]
[0020] 一定の実施形態において、組成物は、インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）をさらに含む。]
[0021] 本発明は、動物におけるウイルス感染を処置するための方法も提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩を動物に投与するステップを含む。]
[0022] 本発明は、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害するための方法も提供し、この方法は、ポリメラーゼを（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで）有効阻害量の式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩と接触させるステップを含む。]
[0023] 本発明は、動物におけるがんを処置するための方法も提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩を動物に投与するステップを含む。]
[0024] 本発明は、医学的治療における使用ための（例えば、ウイルス感染の処置における使用またはがんの処置における使用のための）式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩も提供する。]
[0025] 本発明は、動物（例えば、ヒト）におけるウイルス感染を処置するために有用な医薬を調製するための、式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩の使用も提供する。]
[0026] 本発明は、動物（例えば、ヒト）におけるがんを処置するために有用な医薬を調製するための、式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能なその塩の使用も提供する。]
[0027] 本発明は、治療において使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩も提供する。]
[0028] 本発明は、動物（例えば、ヒト）におけるウイルス感染を処置するための、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩の使用も提供する。]
[0029] 本発明は、動物（例えば、ヒト）におけるがんを処置するための、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩の使用も提供する。]
[0030] 本発明は、動物におけるウイルス感染を処置するための方法も提供し、この方法は、薬学的有効量性の本発明の化合物、または本発明の組成物を動物に投与するステップを含む。]
[0031] 一定の実施形態において、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡ群およびＢ群、ライノ、エコー、天然痘、エボラ、ならびに西ナイルウイルスからなる群より選択される。]
[0032] 一定の実施形態において、ウイルス感染はＨＣＶである。]
[0033] 一定の実施形態において、方法は、１つ以上の付加的なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を動物の投与するステップをさらに含む。]
[0034] 一定の実施形態において、方法は、１つ以上のプロテアーゼ阻害剤を動物に投与するステップをさらに含む。]
[0035] 一定の実施形態において、方法は、リバビリンを動物に投与するステップをさらに含む。]
[0036] 一定の実施形態において、方法は、インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）を動物に投与するステップをさらに含む。]
[0037] 本発明は、動物におけるがんを処置するための方法も提供し、この方法は、薬学的有効量の本発明の化合物、または本発明の組成物を動物に投与するステップを含む。]
[0038] 一定の実施形態において、１つ以上の付加的な抗がん剤が投与される。]
[0039] 一定の実施形態において、動物はヒトである。]
[0040] 一定の実施形態において、ウイルスポリメラーゼはＲｄＲｐである。]
[0041] 本発明は、式Ｉの化合物を調製するために有用であるとして本明細書中に開示される新規な合成中間体および合成方法も提供する。式Ｉのいくつかの化合物は、式Ｉの他の化合物を調製するための合成中間体として有用であり得る。]
[0042] 定義
本明細書中で用いられる用語「薬学的に受容可能な塩」は、薬学的に受容可能な塩基、無機または有機酸から誘導される本開示の化合物を指す。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸が含まれるがそれらに限定されない。適切な塩基から誘導された塩としては、ナトリウムおよびアンモニアのようなアルカリが含まれるがそれらに限定されない。]
[0043] 本明細書中で用いられる用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患状態／症状どのような徴候、様相または特徴も低減または排除するように、その疾患状態／症状の臨床的徴候の開始前に化合物を投与すること、ならびにその疾患状態／症状の臨床的徴候の開始後に化合物を投与することを含む。そのような処置は、絶対に有効である必要はない。]
[0044] 本明細書中で用いられる用語「動物」は、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、および霊長類のような哺乳動物を含むがそれらに限定されない任意の動物を指す。本発明の１つの特定の実施形態において、動物はヒトである。]
[0045] 疾患状態／症状の処置に関しての、用語「薬学的有効量」は、単一用量または複数用量で投与された場合に、疾患状態／症状のいずれかの徴候、様相、または特徴に対するいずれかの検出可能な正の効果を有することができる、単独か薬学的組成物中に含まれる化合物の量を指す。そのような効果は、絶対に有用である必要はない。]
[0046] 本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語の具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等である。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有し、低級アルキルと呼ばれる。]
[0047] 本明細書中で用いられる用語「置換アルキル」は、１〜３個の置換基を有するアルキル基を指し、前記置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。]
[0048] 本明細書中で用いられる用語「アルケニル」または「アルケン」は、２〜１０個の炭素原子を有しかつ少なくとも１つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。そのような基の具体例は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、およびブト−３−エン−１−イル等である。]
[0049] 本明細書中で用いられる用語「置換アルケニル」は、１〜３個の置換基を有するアルケニル基を指し、前記置換基は、置換アルキルについて上記で記載されたものから選択される。]
[0050] 本明細書中で用いられる用語「アルキニル」または「アルキン」は、２〜１０個の炭素原子を有しかつ少なくとも１つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指す。そのような基の具体例は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロプ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル等であるが、それらに限定されない。]
[0051] 本明細書中で用いられる用語「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基を有するアルキニル基を指し、前記置換基は、置換アルキルについて上記で記載されたものから選択される。]
[0052] 用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−の基を指す。]
[0053] 本明細書中で用いられる用語「置換アルコキシ」は、置換アルキル−Ｏ−の基を指す。]
[0054] 本明細書中で用いられる用語「アシル」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−の基を指す。]
[0055] 本明細書中で用いられる用語「置換アシル」は、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−の基を指す。]
[0056] 本明細書中で用いられる用語「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２基を指し、式中、各Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群より選択され、置換基は、上記の置換アルキルの定義において記載されている。]
[0057] 本明細書中で用いられる用語「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基を指す。]
[0058] 本明細書中で用いられる用語「オキシアシル」は、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−、置換アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−、アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−、置換アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、置換アリール−ＯＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、複素環−ＯＣ（Ｏ）−、および置換複素環−ＯＣ（Ｏ）−の基を指す。]
[0059] 本明細書中で用いられる用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。]
[0060] 本明細書中で用いられる用語「置換アミノ」は、−ＮＺ１Ｚ２基を指し、式中、Ｚ１およびＺ２両方が水素でなければ、Ｚ１およびＺ２は、アシルアミノの定義において上記で記載されたとおりである。]
[0061] 本明細書中で用いられる用語「アミノアシル」は、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）複素環、および−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）置換複素環の基を指し、式中Ｚ３は、水素またはアルキルである。]
[0062] 本明細書中で用いられる用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）、または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の一価芳香族環基を指し、縮合環は、芳香族であってもなくてもよい。代表的なアリールとしては、フェニルおよびナフチルが含まれるが、それらに限定されない。]
[0063] 本明細書中で用いられる用語「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基を指し、それらの置換基は、置換アルキルの定義において上記で記載されている。]
[0064] 本明細書中で用いられる用語「アリールオキシ」は、例として、フェノキシ、ナフトキシ等を含むがそれらに限定されないアリール−Ｏ−基を指す。]
[0065] 本明細書中で用いられる用語「置換アリールオキシ」は、置換アリール−Ｏ−基を指す。]
[0066] 本明細書中で用いられる用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。]
[0067] 本明細書中で用いられる用語「カルボキシルエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリールの基を指す。]
[0068] 本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、１〜３個の環および１環あたり３〜７個の炭素を含有するような、飽和または不飽和の環状炭化水素環を指す。代表的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチルが含まれるがそれらに限定されない。]
[0069] 本明細書中で用いられる用語「置換シクロアルキル」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、置換アルキルからなる群より選択される１〜５個の置換基を有するシクロアルキルを指し、置換基は、置換アルキルの定義において記載されている。]
[0070] 本明細書中で用いられる用語「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。]
[0071] 本明細書中で用いられる用語「置換シクロアルコキシ」は、−Ｏ−置換シクロアルキル基を指す。]
[0072] 本明細書中で用いられる用語「ホルミル」は、ＨＣ（Ｏ）−を指す。]
[0073] 本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。]
[0074] 本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、環中の１〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香基を指す。硫黄および窒素ヘテロ原子の原子はそれらの酸化型でも存在し得る。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、その場合、縮合環は芳香族であってもなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含んでもよい。代表的なヘテロアリール基としては、ピリジル、ピロリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、およびフリルが含まれるがそれらに限定されない。]
[0075] 本明細書中で用いられる用語「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された同じ群の置換基から選択される１〜３個の置換基で置換されるヘテロアリール基を指す。]
[0076] 本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指す。]
[0077] 本明細書中で用いられる用語「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を指す。]
[0078] 用語「複素環」または「複素環」もしくは「ヘテロシクロアルキル」は、環内に１〜１０個の炭素原子および窒素、酸素、硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基（ただし、ヘテロアリールではない）であり、環構造中において、付着点が複素環を介してであれば、１つ以上の環が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。硫黄および窒素ヘテロ原子の原子は、それらの酸化型でも存在し得る。]
[0079] 用語「置換複素環」または「置換複素環」もしくは「置換ヘテロシクロアルキル」は、置換アリールについて定義される１〜３個の同じ置換基で置換される複素環基を指す。]
[0080] 複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン，ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が含まれるがそれらに限定されない。]
[0081] 本明細書中で用いられる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−複素環基を指す。]
[0082] 本明細書中で用いられる用語「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−置換複素環基を指す。]
[0083] 本明細書中で用いられる用語「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（モノホスフェートまたはホスホ）基、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（ジホスフェートまたはジホスホ）基および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（トリホスフェートまたはトリホスホ）基またはそれらの部分塩を含むそれらの塩を指す。モノ−、ジ−およびトリホスフェートの初期酸素が糖の酸素原子を含み得ることが理解される。]
[0084] 本明細書中で用いられる用語「ホスフェートエステル」は、１つ以上のヒドロキシル基がアルコキシ基によって置換された上記のモノ−、ジ−およびトリ−ホスフェート基を指す。]
[0085] 用語「ホスホネート」は、−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ４）（ＯＨ）基または−ＯＰ（Ｏ）（Ｚ４）（ＯＺ４）基もしくはそれらの部分塩を含むそれらの塩を指し、各Ｚ４は、水素、アルキル、置換アルキル、カルボン酸およびカルボキシルエステルから独立して選択される。ホスホネートの初期酸素が糖の酸素を含み得ることが理解される。]
[0086] 本明細書中で用いられる用語「チオール」は、−ＳＨ基を指す。]
[0087] 用語「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」もしくは「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。]
[0088] 用語「置換チオアルキル」または「置換アルキルチオエーテル」もしく「置換チオアルコキシ」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。]
[0089] 本明細書中で用いられる用語「チオシクロアルキル」は、−Ｓ−シクロアルキル基を指す。]
[0090] 本明細書中で用いられる用語「置換チオシクロアルキル」は、−Ｓ−置換シクロアルキル基を指す。]
[0091] 本明細書中で用いられる用語「チオアリール」は、−Ｓ−アリール基を指す。]
[0092] 本明細書中で用いられる用語「置換チオアリール」は、−Ｓ−置換アリール基を指す。]
[0093] 本明細書中で用いられる用語「チオヘテロアリール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。]
[0094] 本明細書中で用いられる用語「置換チオヘテロアリール」は、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を指す。]
[0095] 本明細書中で用いられる用語「チオ複素環」は、−Ｓ−複素環基を指す。]
[0096] 本明細書中で用いられる用語「置換チオ複素環」は、−Ｓ−置換複素環基を指す。]
[0097] 本明細書中で用いられる用語「アルキルカルボニル」は、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0098] 本明細書中で用いられる用語「アルケニルカルボニル」は、アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0099] 本明細書中で用いられる用語「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0100] 本明細書中で用いられる用語「シクロアルキルカルボニル」は、シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0101] 本明細書中で用いられる用語「シクロアルコキシカルボニル」は、シクロアルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0102] 本明細書中で用いられる用語「アリールカルボニル」は、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0103] 本明細書中で用いられる用語「アリールオキシカルボニル」は、アリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0104] 本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリールカルボニル」は、ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0105] 本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ヘテロアリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0106] 本明細書中で用いられる用語「アルキルアミノ」は、アルキル−ＮＨ−を指す。]
[0107] 本明細書中で用いられる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−基を指す。]
[0108] 本明細書中で用いられる用語「アルキルオキシカルボニル」は、アルコキシ−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0109] 本明細書中で用いられる用語「アルキルアミノカルボニル」は、アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。]
[0110] 用語「アミノ酸側鎖」は、式Ｚ６ＮＨＣＨ（Ｚ７）ＣＯＯＨのα−アミノ酸のＺ７置換基を指し、式中、Ｚ７は、水素、アルキル、置換アルキルおよびアリールを含む群から選択され、Ｚ６は、水素であるか、またはＺ７ならびにそれにそれぞれ結合された窒素および炭素原子と共に、複素環を形成する。１つの実施形態において、α−アミノ酸側鎖は、２０の天然Ｌアミノ酸の１つの側鎖である。]
[0111] 本明細書中で記載される糖は、ＤかＬの立体配置であり得る。]
[0112] 式Ｉの化合物
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物：]
[0113] 式中、
Ｂは、以下から選択される：]
[0114] Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ＸはＮ、ＹはＮそしてＺはＣＨ；または、ＸはＮ、ＹはＣＲ２３そしてＺはＣＨ；またはＸはＣ、ＹはＣＲ２３そしてＺはＯであり；
Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ３）ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（＝ＮＲ３）ＮＨＲ４、ＮＲ３ＯＲ４、ＮＲ３ＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＮＲ３Ｎ＝ＮＲ４、ＮＲ３Ｎ＝ＣＨＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５Ｒ６、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ３、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、ＳＮＲ３Ｒ４、Ｓ−ＯＮＲ３Ｒ４、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり；そしてＲ２３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲ３）ＯＲ４、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ３、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール−４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲ３、Ｃ（＝ＮＲ３）Ｒ４、ＣＨ＝ＮＮＲ３Ｒ４、ＣＨ＝ＮＯＲ３、ＣＨ（ＯＲ３）２、Ｂ（ＯＲ３）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはＮ（＝ＮＨＮＨ２）ＮＨＮＨ２であり；または、ＲおよびＲ２３は、それらが結合される原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールを形成し得る；
ｎは０〜５である；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より選択される；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成する；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ２〜１８アルケニルカルボニル、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、構造式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１１）ＮＨ−Ｒ１２のアミノアシル残基、または構造式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ａｒ）−ＮＨＣＨ（Ｒ１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４の残基からなる群より選択され、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、およびシクロアルキルオキシカルボニルは、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールオキシカルボニルは、非置換またはＲ９から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている；
Ａｒは、非置換の、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、およびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである；各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、またはフェニルＣ０〜２アルキルである；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシル、ベンゾイル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ０〜２アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ０〜２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、またはフェニルＣ０〜２アルキルスルホニルである；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜５アルキル、フェニル、またはベンジルであり；アルキルは、非置換、またはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリル、および１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されており；フェニルおよびベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；アルキルおよびシクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；フェニルおよびベンジルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒｂは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；アルキルおよびシクロアルキルは、ｕｎｓｕｓｔｉｔｕｔｅｄ、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；アリールおよびヘテロアリールは、非置換、またはＲ９から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている；さらに
Ｒｃは、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択され、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている；
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0115] 本発明の１つの特定の実施形態において、ＷはＯである。]
[0116] 本発明の１つの特定の実施形態において、ＷはＳである。]
[0117] 本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒは、ＯＲ３、Ｃｌ、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３ＮＲ４Ｒ５である。]
[0118] 本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒは、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、またはピロリジノである。]
[0119] 本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＮＲ３Ｒ４である。]
[0120] 本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ２３は、Ｈである。]
[0121] １つの特定の実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物：]
[0122] 式中、Ｒｂは、以下から選択される：]
[0123] ]
[0124] または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0125] １つの特定の実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物：]
[0126] 式中、Ｒｂは、以下から選択される：]
[0127] ]
[0128] または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0129] １つの特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物：]
[0130] 式中、Ｒａは、以下から選択される：]
[0131] ]
[0132] または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0133] １つの特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物：]
[0134] 式中、Ｒａは、以下から選択される：]
[0135] または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0136] １つの特定の実施形態において、本発明は、式Ｉｅの化合物：]
[0137] 式中、Ｒｂは、以下から選択される：]
[0138] ]
[0139] または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0140] １つの特定の実施形態において、本発明は、式Ｉｆの化合物：]
[0141] 式中、Ｒｂは、以下から選択される：]
[0142] ]
[0143] または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0144] １つの特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉｇ）の化合物：]
[0145] 式中、Ｒａは、以下から選択される：]
[0146] または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0147] １つの特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉｈ）の化合物：]
[0148] 式中、Ｒａは、以下から選択される：]
[0149] または薬学的に受容可能なその塩を提供する。]
[0150] 異性体および物理的形態
キラル中心を有する本発明の組成物が、光学活性的なラセミ体で存在し得ることが当業者により理解されるであろう。いくつかの化合物は、多形性を示すことがある。本明細書中において記載される有用な特性を有する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）のどのようなラセミ体、光学活性体、多形体、互変異性体、または立体異性体も本発明によって包含され、光学活性体の調製方法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により、光学活性な出発材料からの合成により、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離により）および本明細書中において記載される標準的試験を用いて、または当該技術分野においてよく知られている同様な試験を用いて抗ウイルスもしくは抗がん活性を決定することは当該技術分野においてよく知られていることが理解されるべきである。本発明は、本明細書中において記載される化合物のすべての異性体を含むが、本発明の１つの実施形態は、以下の実施例において示される絶対立体配置を有する化合物を提供する。]
[0151] 薬学的組成物、投与モードおよび処置の方法
本開示は、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤かつ抗がん剤である上記で詳述された一般式（Ｉ）の化合物を提供する。ＲｄＲｐのような、ただしこれに限定されない種々の形態のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスポリメラーゼが、開示された化合物によって阻害される。従って、本開示の化合物は、宿主におけるウイルス感染の処置および／または防止において、ならびにそのようなウイルス感染により引き起こされたまたは関連する様々な疾患状態および／または症状の処置および／または防止において有用である。１つの実施形態において、この化合物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼを阻害することにより、上述の処置および／または防止において有用である。そのようなウイルス性原因物質としては、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡ群およびＢ群、ライノ、エコー、天然痘、エボラ、および西ナイルウイルスが含まれるがそれらに限定されない。特定の実施形態において、ウイルス感染の作因はフラビウイルスである。]
[0152] 本開示は、本明細書中において記載されるように、一般式（Ｉ）の化合物および薬学的有効量の少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を規定する。そのような化合物および／または薬学的組成物は、ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡポリメラーゼを阻害することが望ましい疾患または症状を処置および／または防止するための医薬の製造において用いられ得る。そのような薬学的組成物はまた、薬学的に受容可能な担体および当該技術分野において知られている他の成分を含んでもよく、または一般式（Ｉ）の化合物のみを含んでもよい。]
[0153] ビヒクル、アジュバント、賦形剤、または希釈剤を含むがそれられに限定されない本明細書中において記載される薬学的に受容可能な担体は、当業者には周知である。典型的には、薬学的に受容可能な担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で好ましくない副作用または毒性をまったく有さない。薬学的に受容可能な担体としては、ポリマーおよびポリマーマトリックスが含まれ得る。]
[0154] 本開示中において記載される化合物は、個別の治療薬剤としてか、または付加的な治療薬剤と組み合わせてかのいずれかで、医薬と共に使用するために利用可能な任意の従来方法により投与され得る。]
[0155] 記載される化合物は、薬学的有効量で投与される。化合物の薬学的有効量および投与される薬学的組成物の用量は当然、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与モードおよび経路；レシピエントの年齢、健康および体重；疾患状態または症状の重症度および段階；同時処置の種類；処置の頻度；ならびに所望の効果のような既知の要因に応じて変わる。]
[0156] 活性成分の１日用量は、１日に体重１キログラム（ｋｇ）あたり約０．００１〜１０００ミリグラムまで（ｍｇ）であろうと予想され得る。１つの実施形態において、総量は、１日に体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇでり；別の実施形態において、１日に体重１ｋｇあたり約１．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり；さらに別の実施形態において、１日に体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。上記の量は、もし要望があれば、ある期間にわたり一連のより小さい用量として投与されてもよい。薬学的有効量は、送達されるべき親化合物の重量に基づいて計算できる。もし塩またはプロドラッグが、それ自体で活性を示せば、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のとおりに、あるいは当業者に知られている他の手段により推定され得る。活性成分の用量は、もし要望があれば、毎日とは別の方法で与えられてもよい。]
[0157] 投与された化合物の総量はまた、投与の経路、タイミングおよび頻度、ならびに化合物の投与に伴うかもしれないあらゆる不利な副作用の存在、性質および程度、および所望の生理学的効果によっても決められる。様々な症状または疾患状態、特に慢性の症状または疾患状態が、多重投与を伴う長期処置を必要とすることがあることが当業者には理解されるであろう。]
[0158] 本明細書中において記載される薬学的組成物の剤形（投与に適した薬学的組成物の形態）は、１単位あたり約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの活性成分（すなわち、開示される化合物）を含有する。これらの薬学的組成物において、活性成分は通常、組成物の総重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で存在する。複数の剤形は、単一の処置の一部として投与され得る。活性成分は、約０．２〜７０μＭ、または約１．０〜１０μＭの活性成分のピーク血漿濃度を達成するように投与され得る。]
[0159] 活性成分は、カプセル、錠剤、および粉末のような固体剤形、またはエリキシル、シロップ、および懸濁液のような液体剤形で経口投与され得る。また、滅菌液体剤形で非経口的に投与することもできる。活性成分はまた、鼻腔内に（点鼻剤）または噴射剤ベースの定量噴霧式吸入器もしくは粉末吸入装置のような、肺系統を介した吸入によっても投与され得る。他の投薬形態は、パッチ機構または軟膏を介して経皮的に投与することが潜在的に可能である。]
[0160] 経口投与に適した処方としては、（ａ）水、食塩水、またはオレンジジュースのような希釈剤中に溶解させた薬学的有効量の化合物のような液体溶液；（ｂ）所定の薬学的有効量の活性成分を固体または顆粒として各々が含有するカプセル、小袋、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁物；および（ｅ）適切なエマルションが含まれる。液体処方は、水ならびにアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、およびポリエチレンアルコールのような希釈剤を、薬学的に受容可能な界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加してまたは添加することなく含むことができる。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、およびラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチのような不活性充填剤を含む通常の硬質または軟質シェルゼラチンタイプであり得る。錠剤形態としては、以下のうちの１つ以上が含まれ得る：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、および薬理学的に適合性のある担体。ロゼンジの形態は、有効成分をフレイバー、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含有することができ、ならびに有効成分を、ゼラチンおよびグリセリンのような不活性基剤、またはスクロースおよびアラビアゴム中に含有する香錠、有効成分に加え当該技術分野において知られている担体を含有するエマルション、およびゲルを含むことができる。]
[0161] 非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を患者の血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の等張滅菌注射液、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含有することができる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。化合物は、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールのようなグリコールまたはポリ（エチレングリコール）４００のようなポリエチレングリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、エーテル、油剤、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドを含む滅菌液または液体の混合物のような薬学的に受容可能な担体中の生理学的に許容される希釈剤中で、石けんまたは洗浄剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤、もしくは乳化剤およびその他の薬学的アジュバントを添加してまたは添加せずに投与され得る。]
[0162] 非経口製剤において使用できる油剤としては、石油、動物油、植物油、または合成油が含まれる。油剤の具体例としては、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油が含まれる。非経口製剤における使用に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が含まれる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤における使用に適した石けんとしては、脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニア塩およびトリエタノールアミン塩が含まれ、適切な洗浄剤としては、（ａ）陽イオン洗浄剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、およびアルキルピリジニウムハライド、（ｂ）陰イオン洗浄剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドサルフェート、ならびにスルホコハク酸塩、（ｃ）例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのような非イオン洗浄剤、（ｄ）例えば、アルキルβ−アミノプロピオネート、および２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩のような両性洗浄剤、ならびに（ｅ）これらの混合物が含まれる。]
[0163] 非経口製剤は、典型的には、溶液中に有効成分を約０．５重量％〜約２５重量％含有する。適切な防腐剤および緩衝液を、そのような製剤において使用することができる。注射の部位での刺激を最小限にするかまたは取り除くために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン界面活性剤を１つ以上含有してもよい。そのような製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲にわたる。適切な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエートのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびエチレンオキシドと、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される疎水性ベースとの高分子量付加物が含まれる。]
[0164] 薬学的に受容可能な賦形剤もまた、当業者には周知である。賦形剤の選択は、特定の化合物によって、ならびに組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的に決定される。従って、本発明の薬学的組成物の種々様々な適切な製剤がある。下記の方法および賦形剤は、単なる例示にすぎず、何ら限定するものではない。薬学的に受容可能な賦形剤は、好ましくは、有効成分の作用を妨害せず、かつ有害な副作用を生じない。適切な担体および賦形剤としては、水、アルコールおよびプロピレングリコールのような溶媒、固形吸収剤および希釈剤、界面活性剤、懸濁剤、錠剤結合剤、滑沢剤、香料、ならびに着色剤が含まれる。]
[0165] 本発明の化合物は、単独でまたは他の適切な成分と組み合わせて、吸入によって投与されるべきエアゾール製剤に調製することができる。これらのエアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素のような許容し得る加圧噴射剤中に入れることができる。そのようなエアゾール製剤は、定量吸入器で投与してもよい。本発明の化合物はまた、噴霧器またはアトマイザーにおけるような非加圧製剤用の医薬として製剤してもよい。]
[0166] 製剤は、アンプルおよびバイアルのような単位用量または多数回用量密封容器で提供することができ、使用直前に注射のために水のような滅菌液状賦形剤の添加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。注射剤組成物のための有効な薬学的に受容可能な担体の要件は、当業者には周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ，６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。]
[0167] 局所投与に適した製剤としては、有効成分をゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に含有する香錠、ならびに有効成分に加えて当該技術分野において知られているような担体を含有するクリーム、エマルションおよびゲルが含まれる。]
[0168] さらに、直腸投与に適した製剤は、乳化性基剤または水溶性基剤のような種々の基剤と混合することにより坐薬として提供し得る。膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて当該技術分野において知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供し得る。]
[0169] 本発明の化合物を患者に投与する適切な方法が利用可能であり、２つ以上の経路が特定の化合物を投与するために使用できるが、１つの特定の経路が別の経路よりも迅速かつ効果的な反応を提供できることを当業者は認めるであろう。]
[0170] 本発明による化合物の投与のための薬学的剤形の有用な実施形態は、以下のように説明することができる。]
[0171] 多数の単位カプセルが、標準の２ピース硬質シェルカプセルそれぞれに、粉末状有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することによって調製される。]
[0172] 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプにより融解ゼラチン中に注入し、活性成分を１００ｍｇ含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解して、水混和性薬物混合物を調製することができる。]
[0173] 多数の錠剤を、投薬単位が活性成分１００ｍｇ、コロイド性二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ、およびラクトース９８．８ｍｇとなるように、公知の手順により調製する。味覚を向上させ、外観および安定性を改善し、または吸収を遅らせるために、適切な水性および非水性コーティングを塗布してもよい。]
[0174] 即時放出錠剤／カプセルは、慣用および新規の方法によって作られた個体経口剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のために、水なしで経口服用される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料のような成分を含有する液体に混合される。これらの液体を、凍結乾燥および固体抽出技術によって、固形錠剤またはカプレットにする。水を必要としない即時放出用の多孔性マトリックスを製造するため、薬剤化合物を粘弾性および熱可塑性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮してもよい。]
[0175] さらに、本発明の化合物は、点鼻薬、または定量および鼻もしくは口腔吸入器の形態で投与することができる。薬物は、点鼻液から微細なミストとしてまたは粉末からエアゾールとして送達される。]
[0176] １つの実施形態において、本開示の教示は、ウイルス感染を処置するあるいはそのようなウイルス感染により引き起こされたまたはそのようなウイルス感染に関連する疾患状態および／または症状を処置する方法における薬学的組成物の使用および医薬を規定する。１つの実施形態において、処置は、ＲｄＲｐのような、ただしこれに限定されないウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの阻害の結果である。そのような処置または阻害は、有用であるために完全である必要がない。処置の方法は、（ｉ）そのような処置を必要としている患者を識別するステップ；（ｉｉ）少なくとも１つの本発明の化合物を含有するそのような薬学的組成物を提供するステップ；および（ｉｉｉ）そのような処置を必要としている患者におけるウイルス感染を処置するため、またはそのような処置を必要としている患者におけるウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害するためにそのような薬学的組成物を薬学的有効量で投与するステップを含む。]
[0177] １つの実施形態において、本開示の教示は、ウイルス感染を防止または抑制するあるいはそのようなウイルス感染により引き起こされたまたはそのようなウイルス感染に関連する疾患状態および／または症状を防止または抑制する方法における薬学的組成物の使用および医薬を規定する。１つの実施形態において、予防または抑制は、ＲｄＲｐのような、ただしこれに限定されないウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの阻害の結果である。そのような予防、抑制または阻害は、有用であるために完全である必要がない。予防または抑制の方法は、（ｉ）そのような予防を必要としている患者を識別するステップ；（ｉｉ）一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有するそのような薬学的組成物を提供するステップ；および（ｉｉｉ）そのような処置を必要としている患者におけるウイルス感染を防止または抑制するため、あるいはそのような処置を必要としている患者におけるウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害するためにそのような薬学的組成物を薬学的有効量で投与するステップを含む。]
[0178] ウイルス感染あるいは該ウイルス感染によって引き起こされたまたは該ウイルス感染に関連する疾患状態および／または症状を処置および防止する方法は、薬学的有効量の本発明の化合物を、特にＨＣＶに対して活性であり得る薬学的有効量の別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与するステップをさらに含み得る。ＨＣＶに対して活性な薬剤としては、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンアルファ−１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤、イノシンモノホスファターゼデヒドロゲナーゼの阻害剤、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組み合わせ、ペグインターフェロン−αとリバビリンとの組み合わせ、インターフェロン−αとレボビリンとの組み合わせ、およびペグインターフェロン−αとレボビリンとの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。インターフェロン−アルファとしては、組換えインターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、コンセンサスインターフェロン、および精製インターフェロン−α産物が含まれるが、それらに限定されない。]
[0179] 本開示の化合物および薬学的組成物は、多くのがんを防止および／または処置するために患者に投与され得る。がんとしては、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫のような白血病およびリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟組織肉腫のような幼児固形腫瘍、肺がん、結腸および直腸がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、口腔がん、膵がん、黒色腫および他の皮膚がん、胃がん、卵巣がん、脳腫瘍、肝臓がん、喉頭がん、甲状腺がん、食道がん、および精巣がんのような成人の一般的な固形腫瘍が含まれるが、それらに限定されない。がんは、ウイルス感染またはウイルスＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼの活性と関連していることがある。]
[0180] がんを処置および防止する方法はまた、抗がん剤を本開示の化合物または薬学的組成物のいずれかと組み合わせて投与ステップをさらに含んでもよい。任意の適切な化学療法剤をこの目的のために使用することができる。化学療法剤は典型的には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物、ホルモン剤、およびその他の薬剤からなる群より選択される。]
[0181] アルキル化化学療法剤の例としては、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシルマスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカルバジン、カルボプラチン、およびヘキサメチルメラミンが含まれる。]
[0182] 代謝拮抗物質である化学療法剤の例としては、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、アザセリン、チオグアニン、フロクスウリジン、フルダラビン、クラドリビン、およびＬ−アスパラギナーゼが含まれる。]
[0183] 天然産物である化学療法の薬剤の例としては、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトテシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、ＴＡＸＯＬ（商標）（パクリタキセル）、タキソテール、テニポシド、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミトラマイシン、イダルビシン、ＭＩＴＨＲＡＣＩＮ（商標）（プリカマイシン）、およびデオキシコホルマイシンが含まれる。]
[0184] ホルモン化学療法剤の例としては、タモキシフェンが含まれる。前述のその他化学療法剤の例としては、ミトタン、ミトキサントロン、ビンブラスチン、およびレバミソールが含まれる。]
[0185] ウイルスポリメラーゼを阻害する化合物の能力は、周知のアッセイを用いて評価できる。ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する化合物の能力は、以下のアッセイを用いて評価できる。]
[0186] ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイ
本発明の代表的なプロドラッグ（実施例１参照）は、ｉｎ ｖｉｖｏで試験されており、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解して活性化合物をもたらす。]
[0187] 化合物の抗ウイルス性の活性は、ヒト肝芽腫細胞株、Ｈｕｈ７（Ｂｌｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉ．２０００，２９０，１９７２）の軽質移入により導かれる安定してＨＣＶＲＮＡ−複製する細胞株、ＡＶＡ５において評価することができる（Ｏｋｕｓｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）。化合物を、分裂している培養物に、１日に１回、３日間添加する。培地は、化合物の各添加と共に交換する。培養は一般に、３０〜５０％コンフルエンスでアッセイを開始し、処置の最終日の間にコンフルエンスに達する。細胞内ＨＣＶ ＲＮＡレベルおよび細胞毒性を、化合物の最終用量の２４時間後に評価する。]
[0188] ＨＣＶＲＮＡレベル（４８−ウェルおよび９６−ウェルプレート上での）および細胞毒性ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ（９６−ウェルプレート上での）について三重培養が使用される。合計６つの非処置培養物、ならびにα−インターフェロンおよびリバビリンで処理した三重培養物が、正の抗ウイルスおよび毒性対照として働く。]
[0189] 細胞内ＨＣＶＲＮＡレベルは、慣用の点染ハイブリッド形成法を用いて測定され、この方法において、ＨＣＶ ＲＮＡレベルは、各培養物中のＢ−アクチンＲＮＡのレベルに標準化される（Ｏｋｕｓｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）。細胞毒性は、中性赤摂取アッセイを用いて測定される（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，１９，５５）。処置された培養物中のＨＣＶ ＲＮＡレベルは、非処置培養物中で検出されるＲＮＡの平均レベルの百分率として表される。]
[0190] 化合物合成
式Ｉ化合物は、知られている合成中間体および合成手順（例えば、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３９０７２号および同ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３０５４９号参照）を用いて調製することができ、またはスキームＡ１〜Ｃ２において特定される合成中間体および合成手順、ならびに添付の実施例を用いて調製することができる。]
[0191] Ｒ２−ＣＨ２ＣＮ化合物の調製：
スキームＡ−１．]
[0192] スキームＡ−２．]
[0193] スキームＡ−３．]
[0194] スキームＡ−４．]
[0195] Ｒ２ＣＨ２ＣＮ中間体からの化合物の調製
以下のスキームにおいて、Ｒ２は、ヌクレオシド糖基（例えば、置換テトラヒドロフラニルである。（Ｐ）Ｒ２は、１つ以上の保護基を持つヌクレオシド糖基である。]
[0196] スキームＢ−１．]
[0197] スキームＢ−２．]
[0198] スキームＢ−３．]
[0199] スキームＢ−４．]
[0200] スキームＢ−５．]
[0201] スキームＢ−６．]
[0202] スキームＢ−７．]
[0203] スキームＢ−８．]
[0204] スキームＢ−９．]
[0205] スキームＢ−９
スキームＢ−９における化合物９のニトリル基を、対応するアミドに変換し、オルトギ酸トリエチルによって結晶化して、対応するヒポキサンチン誘導体を得る。ヒポキサンチン誘導体を、６−クロロ誘導体に変換し、次に、スキームＢ−３に例示されるように、様々な６−置換誘導体に変換する。]
[0206] またスキームＢ−９における化合物９のニトリル基を、エステルに変換し、その後、スキームＢ−４に例示されるように、対応するグアニン類似体に変換する。]
[0207] スキームＣ−１]
[0208] スキームＣ−１
ｐ−トルエンスルホン酸のような酸または塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下でのヌクレオシド（１）と対応するアルデヒドまたはアルデヒドのジアセタール（２）との反応により、所望の化合物（３）を生成させる。]
[0209] スキームＣ−２]
[0210] スキームＣ−２
さらなる化合物（３）を、ＤＭＡＰの存在下で、酸塩化物または酸無水物と反応させて標的（５）を生成させ、Ｒａは、カルボニル基を介して結合される。]
[0211] 本発明を、以下の非限定的な実施例により例示する。]
[0212] （実施例１）]
[0213] （（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（４−クロロフェニル）−６ａ−メチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール．
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＺｎＣｌ２（６９５ｍｇ、９８％、５．０ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズアルデヒド（１．４３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、６０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を、水性２Ｎ ＮａＯＨ（６．５ｍＬ）で急冷し、続いて、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロロホルム／ＭｅＯＨ（１：０〜２０：１、Ｒｆ＝０．３１、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝２０：１）を溶出剤として用いて残留物をシリカゲルカラム上で精製し、所望の生成物２２４ｍｇ（５５％）を白色固体として得た。]
[0214] この化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解して活性化合物をもたらす。]
[0215] 式Ｉの他の化合物を、本明細書中において記載される方法と同様な方法を用いて適切な出発材料から調製することができる。]
[0216] （実施例２）
以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なその塩（『化合物Ｘ』）を含有する代表的な調剤剤形を例示する。]
[0217] （ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠
化合物Ｘ＝ １００．０
ラクトース７７．５
ポビドン１５．０
クロスカメロースナトリウム１２．０
微結晶セルロース９２．５
ステアリン酸マグネシウム３．０
３００．０ 。]
[0218] （ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠
化合物Ｘ＝ ２０．０
微結晶セルロース４１０．０
デンプン５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム１５．０
ステアリン酸マグネシウム５．０
５００．０ 。]
[0219] （ｉｉｉ）カプセルｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝ １０．０
コロイド性二酸化ケイ素１．５
ラクトース４６５．５
アルファ化デンプン１２０．０
ステアリン酸マグネシウム３．０
６００．０ 。]
[0220] （ｉｖ）注射液１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形） １．０
リン酸水素二ナトリウム１２．０
リン酸二水素ナトリウム０．７
塩化ナトリウム４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調整） ｑ．ｓ．
注射用水ｑ．ｓ．ａｄ １ｍＬ 。]
[0221] （ｖ）注射液２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形） １０．０
リン酸二水素ナトリウム０．３
リン酸水素二ナトリウム１．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
０１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調整） ｑ．ｓ．
注射用水ｑ．ｓ．ａｄ １ｍＬ 。]
[0222] （ｖｉ）エアゾールｍｇ／缶
化合物Ｘ＝ ２０．０
オレイン酸１０．０
トリクロロモノフルオロメタン５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン１０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン５，０００．０ 。]
[0223] 上記の製剤は、薬学分野において周知の慣例的手順により得ることができる。]
実施例

[0224] すべての刊行物、特許、および特許文献は、あたかも参照により個々に組み込まれるように、参照により本明細書中に組み込まれる。本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施形態および技術に関連して記載されている。しかしながら、本発明の趣旨および範囲の内に留まりつつ、多くの変型および修正がなされ得ることが理解されるべきである。]

权利要求:

請求項1
式Ｉ：の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、Ｂは、以下：から選択され、Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；ＸはＮ、ＹはＮ、ＺはＣＨ；または、ＸはＮ、ＹはＣＲ２３、ＺはＣＨ；またはＸはＣ、ＹはＣＲ２３、ＺはＯであり；Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＮＨＲ３）ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アリール、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（＝ＮＲ３）ＮＨＲ４、ＮＲ３ＯＲ４、ＮＲ３ＮＯ、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＮＲ３Ｎ＝ＮＲ４、ＮＲ３Ｎ＝ＣＨＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ５Ｒ６、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ３、ＯＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、ＳＮＲ３Ｒ４、Ｓ−ＯＮＲ３Ｒ４、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ２３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ＣＨ＝ＣＦ２、ＣＨ（＝ＮＲ３）ＯＲ４、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＣＨ−ＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＳＮＨ２、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＳＮＲ３Ｒ４、ＣＯ２Ｒ３、アルコキシ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、（１，３−オキサゾール−２−イル）、（１，３−オキサゾール−５−イル）、（１，３−チアゾール−２−イル）、（イミダゾール−２−イル）、（２−オキソ［１，３］ジチオール−４−イル）、（フラン−２−イル）、（２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、アシル、置換アシル、ＯＲ３、Ｃ（＝ＮＲ３）Ｒ４、ＣＨ＝ＮＮＲ３Ｒ４、ＣＨ＝ＮＯＲ３、ＣＨ（ＯＲ３）２、Ｂ（ＯＲ３）２、Ｃ≡Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはＮ（＝ＮＨＮＨ２）ＮＨＮＨ２であり；または、ＲおよびＲ２３は、それらが結合される原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくは置換ヘテロアリールを形成し得；ｎは０〜５であり；Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される窒素と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノ環を形成し；Ｒａは、水素、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ２〜１８アルケニルカルボニル、Ｃ１〜１０アルキルオキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、構造式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１１）ＮＨ−Ｒ１２のアミノアシル残基、または構造式−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ａｒ）−ＮＨＣＨ（Ｒ１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４の残基からなる群より選択され、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、およびシクロアルキルオキシカルボニルは、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールオキシカルボニルは、非置換またはＲ９から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；Ａｒは、非置換の、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、およびＣ１〜４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、フェニル、カルボキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択され；Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜５アルキル、またはフェニルＣ０〜２アルキルであり；Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アシル、ベンゾイル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、フェニルＣ０〜２アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、フェニルＣ０〜２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、またはフェニルＣ０〜２アルキルスルホニルであり；Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜５アルキル、フェニル、またはベンジルであり；アルキルは、非置換、またはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、グアニジノ、メルカプト、メチルチオ、１Ｈ−イミダゾリル、および１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されており；フェニルおよびベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、およびメトキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；アルキルおよびシクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；フェニルおよびベンジルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒｂは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され；アルキルおよびシクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして、アリールおよびヘテロアリールは、非置換、またはＲ９から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；そしてＲｃは、水素、アルキル、アルケニル、およびアルキニルからなる群より選択され、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、およびアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
請求項2
ＷがＯである、請求項１に記載の化合物。
請求項3
ＷがＳである、請求項１に記載の化合物。
請求項4
Ｒが、ＯＲ３、Ｃｌ、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項5
Ｒが、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、またはピロリジノである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
請求項6
Ｒ１が、ＨまたはＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
請求項7
式Ｉａ：の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、Ｒｂは、以下：から選択される、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
請求項8
式Ｉｂ：の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、Ｒｂは、以下：から選択される、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
請求項9
式（Ｉｃ）：の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、Ｒａは、以下：から選択される、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
請求項10
式（Ｉｄ）：の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、Ｒａは、以下：から選択される、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
請求項11
式（Ｉｅ）：の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、Ｒｂは、以下：から選択される、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
請求項12
式（Ｉｆ）：の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、Ｒｂは、以下：から選択される、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
請求項13
式（Ｉｇ）：の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、Ｒａは、以下：から選択される、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
請求項14
式（Ｉｈ）：の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、式中、Ｒａは、以下：から選択される、化合物または薬学的に受容可能なその塩。
請求項15
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
請求項16
１つ以上の付加的な抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
請求項17
前記１つ以上の抗ウイルス剤が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、サイモシンアルファ−１、セリンプロテアーゼの阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、インターフェロン−α、およびペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）から選択される、請求項１６に記載の組成物。
請求項18
１つ以上の付加的なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
請求項19
１つ以上のプロテアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
請求項20
リバビリンをさらに含む、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
請求項21
インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）をさらに含む、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
請求項22
１つ以上の抗がん剤をさらに含む、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
請求項23
前記１つ以上の抗がん剤が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物、およびホルモン剤から選択される、請求項２２に記載の組成物。
請求項24
動物におけるウイルス感染を処置するための方法であって、該動物に薬学的有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
請求項25
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、ポリオ、コクサッキーＡ群およびＢ群、ライノ、エコー、天然痘、エボラ、ならびに西ナイルウイルスからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
請求項26
前記ウイルス感染が、ＨＣＶである、請求項２４に記載の方法。
請求項27
前記動物に１つ以上の付加的なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
請求項28
前記動物に１つ以上のプロテアーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
請求項29
リバビリンを前記動物に投与するステップをさらに含む、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の方法。
請求項30
インターフェロン−αまたはペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）を前記動物に投与するステップをさらに含む、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の方法。
請求項31
動物におけるがんを処置するための方法であって、該動物に薬学的有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
請求項32
１つ以上の付加的な抗がん剤が投与される、請求項３１に記載の方法。
請求項33
前記動物がヒトである、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の方法。
請求項34
ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡポリメラーゼを阻害するための方法であって、該ポリメラーゼをｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで有効阻害量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
請求項35
前記ウイルスポリメラーゼが、ＲｄＲｐである、請求項３４に記載の方法。
請求項36
治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項37
動物におけるウイルス感染を処置するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
請求項38
動物におけるがんを処置するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。